宜城信息门户网>汽车>赌场洗马挣钱吗 - 《自然医学》:惊喜!NIH、川大、山大、南大联合发现,遍地都是的甘露糖竟然可以缓解I型糖尿病等自身免

赌场洗马挣钱吗 - 《自然医学》:惊喜!NIH、川大、山大、南大联合发现,遍地都是的甘露糖竟然可以缓解I型糖尿病等自身免

2020-01-11 18:27:44来源:admin

赌场洗马挣钱吗 - 《自然医学》:惊喜!NIH、川大、山大、南大联合发现,遍地都是的甘露糖竟然可以缓解I型糖尿病等自身免

赌场洗马挣钱吗,一说起食物中的糖,我们首先想到的通常是葡萄糖、果糖和蔗糖等等。这些对于糖尿病患者来说,真的是冤家一般的存在,不过,奇点糕要是跟大家说,有一种“糖”可以抑制i型糖尿病的发展,大家敢不敢信?

这个神奇的“糖”就是葡萄糖的“异构体姐妹”——d-甘露糖。d-甘露糖天然存在于许多水果中,比如因为“保健”效果被炒得火热的蔓越莓。d-甘露糖在我们血液中的水平还不到葡萄糖的1/5,也没有葡萄糖那么受到重视。不过,来自中美两国的研究人员通力合作,首次揭示出了d-甘露糖对t细胞的调节作用,以及通过饮水补充居然还可以抑制i型糖尿病等自身免疫性疾病的发生和发展[1]!

这项研究发表在今天的《自然医学》杂志上,研究由美国国立卫生研究院(nih)、四川大学华西医院、山东大学和南京大学医学院附属鼓楼医院的研究人员共同完成[1]。研究的通讯作者是nih的陈万军教授,陈教授硕士毕业于山东大学医学院,目前是nih的终身教授[2]。研究的第一作者是来自华西医院,目前是陈教授实验室一员的dunfang zhang博士。

陈万军教授

陈教授曾在2003年时首次发现了我们体内初始t细胞转化为调节性t细胞(treg)的一个机制——由tgf-β蛋白介导,增加了初始t细胞中foxp3基因的表达,促进它转化为treg[3]。这项研究改变了过去大家对treg的认识。

在这次的新研究中,d-甘露糖对自身免疫性疾病的抑制作用也正是通过这位treg实现的。首先研究人员在培养基中对d-甘露糖和t细胞进行了共同培养,结果显示,d-甘露糖增加了foxp3的表达,抑制了初始t细胞的增殖,增强了它向treg的转化。在接下来的小鼠体内实验中,研究人员同样观察到了这个现象。这意味着,d-甘露糖可以提高体内treg的水平。

treg作为维持体内免疫稳态的一个免疫细胞,也被科学界“寄予厚望”。它可以抑制效应t细胞的活化和增殖,调控不适当或者过强的免疫应答。科学家也发现,在一些自身免疫性疾病中,treg功能丧失[4],因此,有不少研究都希望通过注射外源treg或是激活体内的treg来治疗自身免疫性疾病。

既然d-甘露糖能够增加treg的水平,那么是不是也意味着有可能治疗自身免疫性疾病呢?为了验证这个想法,研究人员首先构建了treg缺陷的i型糖尿病小鼠模型,在它们7.5周龄的时候开始在饮水中添加20%的d-甘露糖,此时小鼠处于血糖水平正常,胰岛刚刚开始出现炎症的糖尿病前期阶段[5]。

不出研究人员所料,不补充d-甘露糖的对照组小鼠在12-13周的时候开始出现一些糖尿病症状,到了第23周,80-90%的对照组小鼠都成了真正的“糖尿病鼠”。反观补充了d-甘露糖的小鼠,只有不到10%最终真的患上了糖尿病!在受益于d-甘露糖的小鼠中,研究人员发现它们的胰岛炎症减轻了,胰岛细胞的数量也明显要多得多。

a:d-甘露糖补充小鼠(黑色圆形)和对照组小鼠(白色圆形)未患糖尿病的数量变化

b:d-甘露糖补充小鼠(下)和对照组小鼠(上)胰岛细胞数量的对比(箭头所指位置)

通过追踪,研究人员发现补充d-甘露糖的小鼠treg的“活动频率”明显高于对照组小鼠,这说明d-甘露糖激活了treg,让它们在小鼠的体内发挥了抑制作用。那么除了预防外,对于已经发生了糖尿病的小鼠,d-甘露糖还能有这样的抑制作用吗?

于是,研究人员又准备了两组小鼠,一组血糖在140–160 mg/dl之间,另一组更是高达200–230 mg/dl。研究人员将它们再分别分为两组,其中一组饮水中加入了d-甘露糖,一段时间后,他们发现,不额外进行任何治疗的情况下,d-甘露糖组小鼠的血糖水平基本保持不变化,而对照组的血糖分别飙升到了400-600mg/dl和500-600mg/dl!

血糖在140–160 mg/dl之间的d-甘露糖补充小鼠(黑色圆形)和对照组小鼠(白色圆形)在30天内血糖变化情况

在i型糖尿病上获得了成功的研究人员决定“趁热打铁”,再试试其他的自身免疫性疾病,于是他们创建了卵清蛋白诱导的气道炎症小鼠,在人体中,气道炎症通常是由哮喘等疾病引起的。在这些小鼠中,饮水中d-甘露糖的添加同样引起了treg细胞的激活,抑制了肺部气道炎症的发展,减少了气道中粘液的产生,显著降低了嗜酸性粒细胞(哮喘中引起气道炎症的主要原因)的水平。

看来d-甘露糖的补充确实是可以治疗自身免疫性疾病的,不过除了观察到疗效外,研究人员当然也想知道,这背后的机制究竟是什么。鉴于在最初的体外和体内实验中都发现了foxp3基因的表达,因此他们怀疑,d-甘露糖促进treg水平的增加可能也是由tgf-β蛋白介导的。

事实证明,这个猜想是正确的!研究人员发现,d-甘露糖通过上调两个基因的表达增强了tgf-β的信号转导,而当tgf-β被人为阻断时,无论如何添加d-甘露糖都不能够使foxp3基因表达量增加,也不能使培养基中和小鼠体内treg的水平增加。并且,在tgf-β受体缺失的小鼠体内,补充d-甘露糖也不能够让初始t细胞转化为treg。

更加值得注意的是,这个机制并不只在小鼠体内存在,研究人员还取得了人的t细胞,通过体外培养,也验证了d-甘露糖的补充通过tgf-β蛋白促进了初始t细胞向treg的转化。

过去的一项研究证明,小鼠血液中d-甘露糖的水平增加至本来水平的9倍(从100到900µm)依然是安全的[6],这次的研究所使用的量与当年一样,研究人员同样没有观察到副作用。对于人来说,不超过2mm都是可以良好耐受的[7],而研究人员发现,只需要1mm的d-甘露糖,treg的水平就可以有不小的提升,这意味着,如果这个方法能够进入临床,那么患者的安全性是有一定保障的。

总而言之,这个研究为我们揭示了一个过去从未发现的d-甘露糖对t细胞的调节机制,从临床应用上来看,它在治疗包括i型糖尿病在内的自身免疫性疾病上可能大有用武之地[1],加上d-甘露糖也非常容易获取,奇点糕想,这个研究可能为自身免疫性疾病这个“老大难”的治疗提供新的思路。

参考文献:

[1] dunfang zhang, et al. d-mannoseinduces regulatory t cells and suppresses immunopathology. nature medicine, 2017, doi:10.1038/nm.4375

[2] https://www.nidcr.nih.gov/research/nidcrlaboratories/oralpharyngeal/wanjunchen.htm

[3] chen w j, jin w, hardegen n, et al. conversion of peripheral cd4+ cd25− naive t cells to cd4+ cd25+ regulatory t cells by tgf-β induction of transcription factor foxp3[j]. journal of experimental medicine, 2003, 198(12): 1875-1886.

[4] miyara m, ito y, sakaguchi s. treg-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases[j]. nature reviews rheumatology, 2014, 10(9): 543-551.

[5] anderson, m.s. & bluestone, j.a. the nod mouse: a model of immune dysregulation. annu. rev. immunol. 23, 447–485 (2005).

[6] davis j a, freeze h h. studies of mannose metabolism and effects of long-term mannose ingestion in the mouse[j]. biochimica et biophysica acta (bba)-general subjects, 2001, 1528(2): 116-126.

[7] mayatepek, e., schröder, m., kohlmüller, d., bieger, w.p. & nützenadel, w. continuous mannose infusion in carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type i. acta paediatr. 86, 1138–1140 (1997)

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